官能代谢显示AHR / GPR35介导的犬尿烯酸梯度感应的在化疗诱导的肠道损伤中的作用

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摘要

由化疗引起的肠毒已成为治疗和批准的代理商退出中断的重要原因。在…

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官能代谢显示AHR / GPR35介导的犬尿烯酸梯度感应的在化疗诱导的肠道损伤中的作用

亮点

病理炎症驱动的IL-6-IDO1-AHR正反馈回路的形成

IL-6-IDO1-AHR环进一步加快犬尿氨酸途径代谢。

AHR / GPR35监视器犬尿氨酸代谢并介导犬尿烯酸梯度感测。

确定伐地那非,利拉利汀作为GPR35和AHR潜在激动剂,分别。

摘要

由化疗药物引起的肠毒性已成为治疗和批准代理撤回的中断的一个重要原因。在这项研究中,我们表明,化疗诱导的肠损伤被普遍特征为色氨酸(trp)-kynurenine(KYN)-kynurenic酸(KA)轴代谢的尖锐上调。中号echanistically,触发化疗引起的肠损伤的白细胞介素-6(IL-6)-indoleamine 2,3-双加氧酶1(IDO1) - 芳基烃受体(AHR)正反馈回路的形成,这加速了犬尿氨酸途径代谢的肠道。此外,AHR和G蛋白偶联受体35(GPR35)负反馈调节肠损伤和炎症,分别保持通过逐渐感测犬尿烯酸水平在肠和巨噬细胞的肠道完整性和稳态。此外,基于虚拟筛选和生物验证,伐地那非和利格列汀作为GPR35和AHR激动剂分别从2388种批准的药物发现。重要的是,结果伐地那非和利格列汀显著减轻化疗诱导的肠毒 v中IVO 表明,化疗药物与两个组合可以是用于癌症患者在诊所有前景的治疗策略。这项工作亮点GPR35和AHR为犬尿氨酸途径代谢和对大鼠肠损伤的防御反应的芯部件的监护人。

图形抽象

AHR和GPR35构成的防御反应对化疗诱导的理由通过逐渐感测TRP-KYN-KA轴代谢肠损伤。 IL-6-IDO1-AHR正反馈环的形成是通过AHR通过感测TRP-KYN-KA轴线代谢驱动。 AHR和在梯度依赖性方式维持肠道的完整性和稳态GPR35感KA水平

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关键词

肠toxicityKynurenine pathwayGradually sensingAHRGPR35

缩写

1- MT1甲基tryptophanAGAG490AHRaryl烃receptorARNTaryl烃受体核translocatorBCAbicinchoninic acidBSAbovine血清albuminCHCH223191CPT-11irinotecanCYP1A1cytochrome P450 1A1DAIdisease活性indexDens-CL N [123 ] - 二乙基 - 氨基萘-1-磺酰chlorideDMSOdimethyl sulfoxideDns-CL N - 二甲基氨基萘-1-磺酰chlorideDPP-4dipeptidyl肽酶4DREdioxin响应elementsDSSdextran硫酸盐sodiumECLenhanced chemiluminescenceELISAenzyme酶联免疫assayERK1 / 2extracellular调节蛋白激酶1 / 2ESIelectrospray ionizationFBSfetal牛serumGEgastric emptyingGFPgreen荧光proteinGIgastrointestinal跃迁tGPR35G蛋白偶联受体35HEhematoxylin和eosinHRPhorseradish过氧-daseIBDinflammatory肠diseaseIDO1indoleamine 2,3-双加氧酶1IL-6interleukin-6ISinternal standardJAK2janus激酶2KAkynurenic acidKATkynurenine aminotransferaseKYNkynurenineLC-MSliquid色谱 - 质谱infectionMRMmultiple反应monitoringMTTthiazolyl蓝四唑bromidePBSphosphate缓冲器salinePDBprotein数据的spectrometryLinaglinagliptinLPSlipopolysaccharidesMOEmolecular操作environmentMOImultiplicity bankPDE5phosphodiesterase类型 - 5PFPF-04859989PMAphorbol 12肉豆蔻酸13- acetatePMSFphenylmethylsulfonyl每千碱基fluorideRIPAradioimmunoprecipitationRPKMreads每百万映射readsRPMI 1640Roswell公园纪念研究所1640RT-PCRreal - 聚合酶链reactionSTAT3signal TRansducer和活化剂转录3TrptryptophanVard伐地那非VCRvincristine 药道全球直邮药房。 - 印度,孟加拉海外直邮网上药房
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