磷酸二酯酶抑制剂对AMPA受体运输和下游环核苷酸信号差动作用

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摘要

以前的研究已经表明,cGMP的选择性PDE5抑制剂,伐地那非,和cAMP的选择性PDE4抑制剂咯利普兰,可以提高synapti …

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磷酸二酯酶抑制剂对AMPA受体运输和下游环核苷酸信号差动作用

之前的研究已经表明cGMP的选择性PDE5抑制剂,伐地那非,和cAMP的选择性PDE4抑制剂咯利普兰,可以改善突触当它们在特定的时间窗口[1,2]被施加可塑性。随后提出,长时程增强(LTP)的进入的早期和晚期阶段的区别依赖于区分分子级联激活所述的cGMP /蛋白激酶G(PKG)和cAMP /蛋白激酶A(PKA),分别。在本研究中,我们的目标是阐明进入伏在突触增强上述级联的作用机制。介导的突触可塑性核​​苷酸信号的影响的主要球员是谷氨酸能AMPA受体(AMPAR)。此外,已显示AMP的磷酸化在通过PKA和PKG的S845网站人工鱼礁促进其贩运到膜。因此,我们假设,上述抑制剂的差动作用可通过增加AMPAR合成和贩卖到膜来介导。为了检验上面的假设,我们孵育小鼠海马切片或者与伐地那非或化学LTP(cLTP)感应协议期间咯利普兰在3个不同时间点; 10分钟前,10分钟后和cLTP 60分钟后,用于分别靶向采集样,早期阶段和突触可塑性的晚期。随后,膜和AMPAR的的GluR1亚基的总级分经由表面的生物素标记的蛋白质的分离从使用链霉亲磁是胞质蛋白的未标记评估广告。我们的研究结果表明,这两种PDE抑制剂孵育cLTP之前10分钟上调AMPAR的在膜中的数目,而不会影响受体的总数。考虑到这一上调是伴随着增加AMPAR磷酸化,其在膜插入的一个先决条件,我们表明,灌注cLTP前两种抑制剂促进已经存在的AMPAR池的贩卖,而不会影响受体的总数。有趣的是,温育与每cLTP诱导后抑制剂的具有显着效果。具体而言,伐地那非增加AMPAR合成,并且当它被赋予10分钟,但cLTP诱导后不60分钟仅投放。相反,咯利普兰的应用程序有一个相反的结果,因为它会增加AMPAR合成和贩卖只有当它在后期给出,但不是在cLTP的早期阶段。在这两种情况下,在磷酸化AMPAR所观察到的上调是由于增加的总水平,表明高架AMPAR在膜级分主要是​​由于生产的新受体,其随后行进到膜上。最后,我们的研究首次证明上述PDE抑制剂的独特的作用和它们的下游核苷酸信令改善可塑性是由于底层的促进AMPAR合成并随后插入膜级联。

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