摆脱发明人初心的“蓝色小药丸”——西地那非的产品研发之行

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所属分类:医疗资讯

导 读:伟哥药力能维持多长时间 。摆脱发明人初心的“蓝色小药丸”——西地那非的产品研发之行
药物研发行业新手,对药物研发坎坷过程有浓厚兴趣,愿与诸位共同学习。1998年3月,伟哥获FDA准许,变成“勃起功能阻碍”的医治药品,被称作20世际90时代男科病行业2个颠覆性进度之一。迄今,全球120个我国的男士同胞们服食了近20亿粒伟哥,伟哥变成了当之无愧的“热销药品”。伟哥的英文名Viagra是由Vigor(魅力)和Niagra(尼亚加拉)组成,尼亚加拉飞瀑一直是南美洲人乃至西方人所熟悉的蜜月圣地,它的“新春婚纱头纱”飞瀑和泰山压顶的能量也是举世闻名。在中国内地因商标注册难题还与广州市威尔曼企业完成了一场历时十年的纠纷案,无可奈何最后被取名为大家并不太熟识的“伟哥”。伟哥这一美好的出现意外”起源于1985年辉瑞方案产品研发一类可提升心房钠尿肽的降血压药物。这时已经有研究表明,心房钠尿肽可激起肾中的环鸟苷酸(cGMP),加速有利排尿,而磷酸二酯酶5(PDE5)可将cGMP转换为阿糖腺苷鸟苷(GMP),故决策以PDE5做为靶点,开发设计PDE5缓聚剂降血压药。1989年发觉安万特企业的过敏药扎普司特左室肺动脉毛细血管很有可能与PDE5相关,故以具备轻度PDE5抑制效果的扎普司特来迹象化学物质开展相关的产品研发。接着的三年内辉瑞的5人药化工作组历经框架越迁和药力团探寻,设计方案并生成了1600个化学物质,最后研制出西地那非。枸橼酸西地那非自1998年发售至今,积累销售总额破3000亿,为辉瑞造就了数百亿美元收益,为辉瑞王国疆域的快速扩大打下了基本,也造就辉瑞王国在全世界制药业方面的领先水平摆脱发明人初心的“蓝色小药丸”——西地那非的产品研发之行
1、先导化合物的发觉对扎普司特(1)的三唑并嘧啶酮母核开展一系列的转换,发觉三唑环转换成羟基吡唑环(2)后,活力和可选择性均明显提升,分子模拟表明,化合物2与cGMP的的规格、样子和偶极距相似性高,故以化学物质2为先导化合物,做进一步提升。2、先导化合物的优化分析化学物质2母核构造,3位羟基等同于鸟苷酸的丙糖环,执行了核糖核苷酸精彩片段与蛋白激酶产生疏水性融合的作用,但体型小,故将其变位正丙基,获得了化合物3,活力和可选择性进一步提高。5位存有的苯环官能团是务必官能团,等同于cGMP硫酸铵融合部位,1位羟基对PDE5的可选择性很重要,除掉后活力减少(4)。对5位苯环开展提升发觉,运用甲基、氟苯、甲磺酰胺基和环丙叔丁基换置乙氧基,活力减少,表明乙氧基是至关重要的官能团。分子模拟也表明了乙氧基的氧孤电子对与N6的氢原子产生分子内氢键摆脱发明人初心的“蓝色小药丸”——西地那非的产品研发之行,提升了苯环与母核的共面性,而且联接规格大的疏水性官能团不利活力。化学物质3仍为最佳构造,可是并未探寻苯环5'部位的官能团对活力的危害,且其脂溶性约为水性的10000倍,内服消化吸收实际效果差,故在5'位引进正负极官能团以提升化学物质的成药效。在苯环上转换或引进官能团有三层面的考量:一是因为这一部位等同于cGMP 的磷酯基,引进仿真模拟磷酯的官能团可提升与PDE5 酶的多样性融合;二是添加正负极或成盐官能团以有益于水溶;再一是在产品研发扎普司特的构效关系时发觉,5'位存有有磺酰基或磺酰胺基可提升抗敏活力,提醒这一位子可容下新的官能团。综上所述化学物质10兼具了身体活力、可选择性和药代特性,故将其做成枸橼酸盐,并定名为西地那非进到临床实验。
3、意想不到枸橼酸西地那非(10)临床医学Ⅱ实验环节,心梗病人进行诊治后,没能超过期望的实际效果,因而提早停止了临床研究。临床研究工作人员在对西地那非的医学作用实现剖析出现意外发觉,一些男士试验者吃药后发生生殖器官硬起来状况,且硬起来水平与服食使用量呈成正比,而高使用量组则有90%的人有阴茎勃起状况。1994年辉瑞以勃起功能障碍为适用范围重新启动西地那非临床医学Ⅱ实验,数据显示,12名试验者,有10例试验者勃起功能明显提高。Ⅲ期临床实验,确认西地那非的确可提高生殖器勃起的作用,1998年FDA准许其发售。枸橼酸西地那非的内服溶出度F=40%,血液达峰時间为1h,药物半衰期t1/2 =2h,肝部中关键经CYP3A4新陈代谢,产生N-去甲基化,去羟基新陈代谢物质仍具备抑止PDE5功效,但抗压强度仅仅吡菌胺的50%。西地那非的不良反应具体有血压低和蓝视阻碍,在其中蓝视阻碍关键与西地那非抑止PDE6 (IC50=37nmol/L)相关。
4、总结虽然辉瑞尝试将伟哥装饰为“缘份和科学研究”的结晶体——“伟哥的发觉并不是出现意外、并不是不经意,只是创新思维能力和研究内容从心梗到勃起功能阻碍的再次对焦”或“对硬起来体制更强的了解激发了新式口服药枸橼酸西地那非”,但这并不可以更改它做为“垃圾箱决策模型”(Garbage Can DecisionProcess)典型案例的运势,即先有解决方法,再去找可以用它来处理的情况并生产制造要求。医治男人勃起功能问题药品行业,关键有辉瑞西地那非、礼来他达拉非和德国拜耳伐地那非三大知名品牌,三大知名品牌全世界销售总额累计已超出35亿美金。现阶段,他达拉非是当今世界认可的医治男人勃起功能问题较好的药品,其全世界销售总额自2007年起迅速提高。2013年全世界销售总额完成初次追上西地那非,2017年全世界销售总额23.2三亿美金,远超同一年西地那非的1两亿美金,2018年受仿药冲击性,这2款专利药销售总额均出現下降,降低力度分別为20%和47%,专利权悬崖峭壁状况突显。西地那非是一个原研药 仿造的差异化营销一同做蛋糕的实例,伴随着他达拉非的专利权期满,另加其高效安全性,仿药发售后必然减少病人购买药品成本费,产生新的增加量。希望很多的中国药品生产企业增加对他达拉非的合理布局,发掘新的机遇。
参考文献1 Terrett NK, Bell AS, Brown D, et al. Sildenafil(Viagra(TM)), a potent and selective inhibitor of type 5 cGMP phosphodiesterase with utility for the treatment of male erectile dysfunction. Bioorg MedChem Lett, 1996, 6: 1819−1824)2 Wilson SR, Wilson RB, Shoemaker AL, etal. Antiallergic 8-aza-purines 3. Structural characterization of2-(2-propoxyphenyl)-8-azahypoxanthine, 2-(2-propoxy-5-(propylsulfonyl) phenyl)-8-azahypoxanthine, and 2-(2-propoxy-5-(N-methyl-N-isopropylsulfamoyl)phenyl)-8-azahypoxanthine. J AmChem Soc, 1982, 104: 259−2643 Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F. Sildenafil: fromangina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5: 689−7024 Sung BJ, Hwang KY, Jeon YH, et al. Structure of the catalyticdomain of human phosphodiesterase 5 with bound drug molecules. Nature, 2003,425: 98−102)5 郭应禄. 伟哥面世引起的思索[C]. 中国性学好. 中国性学好创立十周年第一届中国性科学高級社区论坛毕业论文选编. 中国性学好:中国性学好, 2004:13-14.药道网:先吃必利劲或是伟哥

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